VALPROAT CHRONO DESITIN®

Jeunes filles, femmes en âge de procréer

Le valproate est un tératogène entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse, allaitement»).

Assurez-vous que les femmes en âge de procréer remplissent les conditions du programme de prévention des grossesses. La patiente doit être informée en détail des risques associés à l’utilisation de valproate lors de la grossesse.

Le rapport bénéfice/risque du traitement par VALPROAT CHRONO DESITIN doit être réévalué régulièrement, notamment lorsque la patiente envisage ou débute une grossesse.

Veuillez consulter les rubriques «Contre-indications», «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement» pour de plus amples informations.

Patients de sexe masculin aptes à procréer

Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam. À titre de précaution, le prescripteur doit informer régulièrement les patients de sexe masculin du potentiel risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) et des mesures de précaution nécessaires lors de l’utilisation de valproate. Veuillez consulter les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement» pour de plus amples informations.

Composition

Principes actifs

Acide valproïque, valproate de sodium

Excipients

Hypromellose, acésulfame potassique, silice colloïdale hydratée, laurilsulfate de sodium, sébacate de dibutyle, copolymère basique de méthacrylate de butyle, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171).

VALPROAT CHRONO DESITIN 300 mg contient 28 mg de sodium par comprimé à libération prolongée.

VALPROAT CHRONO DESITIN 500 mg contient 46 mg de sodium par comprimé à libération prolongée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

VALPROAT CHRONO DESITIN 300 mg, comprimés à libération prolongée avec rainure de rupture (sécables): acide valproïque 87 mg, valproate de sodium 200 mg, ce qui correspond à 300 mg de valproate de sodium (correspond à 260 mg acide valproïque).

VALPROAT CHRONO DESITIN 500 mg, comprimés à libération prolongée avec rainure de rupture (sécables): acide valproïque 145 mg, valproate de sodium 333 mg, ce qui correspond à 500 mg de valproate de sodium (correspond à 433 mg acide valproïque).

Indications/Possibilités d’emploi

VALPROAT CHRONO DESITIN est principalement indiqué, de préférence en monothérapie, dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.

VALPROAT CHRONO DESITIN est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:

- Épilepsies généralisées secondaires, notamment syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut.

- Épilepsies partielles simples ou complexes (formes psychosensorielles et psychomotrices).

- Épilepsies secondairement généralisées.

- Formes mixtes (généralisées et partielles).

Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l’acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.

Posologie/Mode d’emploi

Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Dans ce cas, le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.

Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, allaitement»).

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

1)En cas d’épilepsie

Posologie usuelle

La dose journalière est établie en fonction de l’âge et du poids du patient; mais il convient de tenir compte de la grande variabilité des sensibilités individuelles au valproate.

La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; un dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n’est pas satisfaisant ou que l’existence d’effets indésirables est suspectée.

En monothérapie de première intention par voie orale

L’utilisation de la forme à libération prolongée Chrono permet d’administrer une dose journalière en une seule prise, de préférence en début de repas, elle est le plus souvent de

25 mg/kg chez le nouveau-né et l’enfant,

20 à 25 mg/kg chez l’adolescent,

20 mg/kg chez l’adulte et

15 à 20 mg/kg chez la personne âgée.

VALPROAT CHRONO DESITIN est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de deux à trois jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine. Un palier d’observation peut être pratiqué lorsqu’est atteinte en monothérapie la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, de 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent et de 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.

Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, à 30 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent, et à 35 mg/kg chez l’enfant et le nourrisson ne sont que rarement nécessaires, notamment en monothérapie.

Si le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, la titration posologique peut tout de même être poursuivie; en cas de doses journalières de plus de 50 mg/kg, une répartition en trois prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée (voir «Mises en garde et précautions»).

Association de VALPROAT CHRONO DESITIN avec d’autres antiépileptiques

L’introduction du valproate de sodium associé à d’autres antiépileptiques s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La dose journalière moyenne est généralement du même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, il peut cependant s’avérer nécessaire de la majorer de 5 à 10 mg/kg par rapport à cette dernière.

Il convient évidemment de tenir compte de l’effet de VALPROAT CHRONO DESITIN sur les autres antiépileptiques co-administrés (voir «Interactions»).

Substitution d’un traitement antiépileptique par VALPROAT CHRONO DESITIN

En cas de substitution progressive complète de médicaments épileptiques antérieurs par une monothérapie de VALPROAT CHRONO DESITIN, son introduction s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention par VALPROAT CHRONO DESITIN. La dose de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est tout d’abord diminuée. L’arrêt progressif est ensuite mis en place pour 2 à 8 semaines.

2)En cas d’épisodes maniaques associés à des troubles bipolaires

La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Elle doit être augmentée graduellement le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique la plus faible permettant d’obtenir l’effet clinique désiré.

Un taux plasmatique de valproate entre 45 μg/ml et 125 μg/ml permet en général d’obtenir l’effet clinique désiré.

La dose d’entretien recommandée pour le traitement de troubles bipolaires se situe entre 1000 mg et 2000 mg par jour. Dans des cas exceptionnels, elle peut être augmentée jusqu’à 3000 mg par jour au plus. Les doses doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle.

Enfants et adolescents

L’efficacité de VALPROAT CHRONO DESITIN pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’a pas été démontrée chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour des informations concernant la sécurité chez les enfants, voir «Effets indésirables».

3)Prophylaxie de récidives de phases maniaques dans le cadre de troubles bipolaires

La dose de prévention de récidives correspond à la plus faible dose ayant permis de contrôler adéquatement, chez ce même patient, les symptômes aigus de la manie. La dose journalière maximale de 3000 mg ne devrait pas être dépassée.

Instructions posologiques particulières

Les comprimés retard sécables de VALPROAT CHRONO DESITIN sont à prendre avec un demi-verre d’eau du robinet, avec du lait ou une autre boisson non alcoolisée.

Contre-indications

VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants:

Traitement de l’épilepsie

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

Traitement et prévention des troubles bipolaires

•VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

Toutes les indications:

·Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).

·Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.

·Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).

·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à un autre composant du médicament.

·Porphyrie hépatique.

·Patients connus pour avoir une maladie mitochondriale causée par une mutation du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).

·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).

·Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Programme de prévention des grossesses

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»).

VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué dans les cas suivants:

Traitement de l’épilepsie

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).

Traitement et prévention des troubles bipolaires

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).

·VALPROAT CHRONO DESITIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).

Conditions du programme de prévention des grossesses:

Le prescripteur doit s’assurer que:

·la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques;

·le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes;

·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate;

·la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin;

·la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré);

·la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement;

·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception;

·la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse;

·la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes;

·la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse.

Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que:

·la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprend son contenu;

·la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse.

Jeunes filles

·Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate.

·Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés au valproate in utero.

·Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Le médecin spécialiste doit tout mettre en œuvre pour que ces jeunes filles passent à un traitement alternatif avant d’atteindre l’âge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle, le médecin spécialiste doit discuter avec la patiente du formulaire annuel d’accord de soins et s’assurer qu’elle a compris son contenu.

Planification de grossesse

En cas d’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tout doit être mis en œuvre pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas d’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté. Le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste, afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, allaitement»).

Matériel d’information

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’information destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate.

Le formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé, dûment complété et signé dans les cas suivants: au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.

Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Valproat Chrono Desitin (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)

Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d’environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).

Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 – 40 %) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).

Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer

Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.

Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:

de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement,

de la nécessité de consulter un médecin spécialiste dès qu'il envisage de concevoir un enfant, avant d'arrêter la contraception, afin de discuter des options thérapeutiques alternatives,

de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.

Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle par le médecin spécialiste. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.

Patients présentant un lupus érythémateux disséminé

Bien que le valproate de sodium n’entraîne qu’exceptionnellement des manifestations immunologiques, le rapport bénéfices/risques devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.

Troubles sévères de la fonction hépatique

Conditions de survenue

Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2^e et la 12^esemaine.

Signes évocateurs et détection

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:

D’une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:

·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,

·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,

·hématomes, saignement de nez,

·œdèmes localisés ou généralisés,

et d’autre part:

·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.

Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l’apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n’excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.

Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).

Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’IRN (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Valproat Chrono Desitin.

Co-administration de cannabidiol

Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l’objet d’un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l’indication clinique.

Pancréatite

Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont occasionnellement été rapportées tant chez les enfants que les adultes traités par le valproate. Les enfants en bas âge sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par le valproate. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d’une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).

Il faut informer les patients et leur famille s’il s'agit d’un enfant qu’une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d’appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.

Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On a ainsi signalé un taux accru de cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique et attribués au traitement par le valproate chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme une maladie liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Il convient d’effectuer un examen à la recherche de mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment les mutations du gène POLG, conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de telles maladies (voir «Contre-indications»).

Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie

En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).

Patients à risque de déficience en carnitine

Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.

L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d’un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome de Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.

Parmi les patients présentant un risque accru de déficit symptomatique en carnitine lors d’un traitement par le valproate figurent les patients atteints de troubles métaboliques, parmi lesquels les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée» et «Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie»), les patients présentant un déficit en carnitine dû à un apport alimentaire insuffisant, les patients âgés de moins de 10 ans ainsi que les patients utilisant simultanément des médicaments conjugués au pivalate ou un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).

Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent rapporter tout signe d’hyperammoniémie (tels qu’ataxie, altération de l’état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.

Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.

Le valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé que si les avantages d’un traitement par le valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et qu’aucune option thérapeutique alternative n’existe. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.

En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.

Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème

Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d'une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.

Enfants

Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).

Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants à cause du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par le valproate.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques d’acide valproïque libre et de diminuer la posologie en conséquence.

Examen hématologique et bilan de coagulation

Un examen hématologique (hémogramme incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé avant le début du traitement, après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure à 30 mg/kg/jour, et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Affections hématologiques et du système lymphatique et /Investigations»).

Prise de poids

Il faut informer le patient du risque d’une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour réduire ce risque (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir «Interactions»).

Pensées et comportements suicidaires

Des pensées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique de plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.

En conséquence, il importe de surveiller les signes de pensées et comportements suicidaires et il importe d’envisager un traitement adéquat. Il convient dès lors de conseiller aux patients (et aux soignants) de solliciter immédiatement un avis médical dès l’apparition de tels signes.

Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux

Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).

Carbapénèmes

L'usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).

Aggravation des convulsions

Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).

Alcool

La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.

Sodium

VALPROAT CHRONO DESITIN 300 mg contient 28 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,4% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

VALPROAT CHRONO DESITIN 500 mg contient 46 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2,3% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Effets du valproate sur les autres médicaments

L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits des schémas correspondants.

Les interactions suivantes sont particulièrement importantes.

Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines

VALPROAT CHRONO DESITIN peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, nécessitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.

Lithium

Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré que VALPROAT CHRONO DESITIN n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.

Phénobarbital

VALPROAT CHRONO DESITIN augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C’est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement associé. Si une sédation survient, il faut diminuer immédiatement les doses de phénobarbital et doser si nécessaire les taux plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

VALPROAT CHRONO DESITIN augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées, notamment au début de l’association thérapeutique.

Phénytoïne

VALPROAT CHRONO DESITIN diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).

Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate de sodium/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée, particulièrement en début de traitement par l’association; la posologie sera éventuellement ajustée.

Lamotrigine

VALPROAT CHRONO DESITIN ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne d’élimination. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves ont été rapportées dans les six premières semaines des polythérapies. Elles ont partiellement régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.

Zidovudine

Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.

Felbamate

VALPROAT CHRONO DESITIN peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16 %.

Olanzapine

L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.

Rufinamide

L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, cet effet étant plus important dans cette population.

Quétiapine

L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.

Propofol

L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.

Nimodipine

L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50 %.

Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque

·Antiépileptiques: les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.

L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.

Les taux des métabolites de l’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être surveillés de manière ciblée à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.

·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.

·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration concomitante de valproate et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.

·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).

·Carbapénèmes: en cas d’administration concomitante, les carbapénèmes (p. ex. panipénème, méropénème, imipénème) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100 % en l’espace de deux jours, parfois accompagnée de convulsions.

En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.

·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et, par conséquent, une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.

·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.

·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.

·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40 % à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

·Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGT) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation du valproate et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, de récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.

·Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition de symptômes cliniques comme des crises épileptiques en l’espace de quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par le valproate et le méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.

Autres interactions

Risque de lésions hépatiques: Par précaution, une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par le valproate et d’autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par des examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec le valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d’anomalies significatives des paramètres hépatiques.

Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d’élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et des valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit.

Durant le traitement combiné par le valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de la coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par des examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement par le valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).

Antivitamines K:

En raison de l’absence d’induction enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus le taux plasmatique total des antagonistes de la vitamine K.

En revanche, VALPROAT CHRONO DESITIN peut accroître la fraction plasmatique libre de la warfarine, car la warfarine est déplacée de manière compétitive de son site de liaison à l’albumine. C’est pourquoi, en cas de traitement par des antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine est nécessaire.

Topiramate et acétazolamide: L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide été associée à une encéphalopathie et/ou à une hyperammoniémie. Les patients traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie hyperammoniémique.

Médicaments conjugués au pivalate: L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (p. ex. cefditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque de déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Traitement de l'épilepsie

·Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

·Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Traitement des troubles bipolaires

·Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.

Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et chez l’homme

Risque d’exposition au valproate pendant la grossesse

Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez différentes espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).

Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux en cas d'utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu'en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.

Risque pour les enfants nés de pères traités par le valproate

Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques (registres) menée dans trois pays d'Europe du Nord indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4,0 % à 5,6 % dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2,3 % à 3,2 % dans le groupe de pères exposés à la lamotrigine ou au lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1,50 (IC à 95%:1,09-2,07).

En raison des limites de l'étude, il n'est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l'attention/hyperactivité, troubles du mouvement) contribuent au risque global accru de TND.

Le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s'assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).

Malformations congénitales après exposition in utero

Une méta-analyse (incluant études de registres et de cohortes) a montré une incidence d’environ 11 % pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale(environ 2 à 3 %). Le risque de malformations congénitales majeures après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques comprenant du valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Ce risque est dose-dépendant en cas d’administration de valproate en monothérapie et des données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant en cas de traitement en association. Cependant, aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.

Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet indésirable) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. L’évolution ultérieure n’a pas été communiquée pour tous les cas. Lorsque l’évolution a été communiquée, la majorité des cas n’étaient pas résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles neuro-développementaux après exposition intra-utérine à VALPROAT CHRONO DESITIN (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neuro-développementaux (incluant l'autisme) semble être dose-dépendant de l'utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d'autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.

Lorsque valproate est administré en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.

Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.

Les données concernant les effets à long terme sont limitées.

Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l'étude.

Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l'étude.

Produits contenant des œstrogènes

Si une grossesse est envisagée

En cas d’indication pour le traitement de l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas d’indication pour le traitement des troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté. Le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.

Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste, afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l’enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être utilisé pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée est préférable aux autres formulations quand c’est possible, afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée à cette prise de médicament. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.

Risques chez le nouveau-né

Des cas isolés de syndrome hémorragique ont été signalés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/l’acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Ce syndrome doit toutefois être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K-dépendants que causent le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.

Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.

Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.

Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.

Allaitement

Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère.

Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.

Fertilité

Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VALPROAT CHRONO DESITIN a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥ 1/10), «fréquents» (≥ 1/100 à <1 /10), «occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100), «rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/

Examen hématologique et bilan de coagulation»).

Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.

Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).

Fréquence inconnue: anomalie de Pelger-Huët acquise (surtout, mais pas exclusivement observée dans le cadre d'un syndrome myélodysplasique).

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents: surdité (parfois irréversible).

Fréquence inconnue: acouphènes.

Affections endocriniennes

Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).

Rares: hypothyroïdisme.

Fréquence inconnue: anomalies des taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables: Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.

Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.

Affections hépatobiliaires

Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère (parfois mortelles) ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions/Risque de lésions hépatiques»).

Investigations

Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).

Rares: carence en biotine/biotinidase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation pondérale (5 – 10 % des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.

La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être surveillée attentivement.

Fréquents: hyponatrémie.

Rares: hyperammoniémie, obésité.

Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie» et «Patients à risque de déficience en carnitine»).

Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: syndrome myélodysplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: tremblement.

Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.

Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.

Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.

Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.

Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; celles-ci étaient isolées ou associées à une recrudescence des crises dans le cadre du traitement et régressaient à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: diplopie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections psychiatriques

Fréquents: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention.

Rares: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage.

*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: incontinence urinaire.

Occasionnels: insuffisance rénale.

Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysménorrhée.

Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).

Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: épanchement pleural.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.

Occasionnels: angio-œdème, éruption cutanée.

Rares: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir « Mises en garde et précautions »), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).

Fréquence inconnue: hyperpigmentation.

Affections vasculaires

Fréquents: hémorragie.

Occasionnels: vascularites.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.

Lors de surdosages massifs, des cas de décès se sont produits; le pronostic de ces intoxications est toutefois favorable.

Les symptômes peuvent cependant varier et la survenue de crises convulsives a été rapportée en présence de taux plasmatiques élevés.

Des cas d’hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été observés.

La présence de sodium dans la composition de Valproate Chrono Desitin peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.

Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: lavage gastrique, utile jusqu’à 10 à 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.

En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie intraveineuse pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.

La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés.

En cas de surdosage massif, l’hémodialyse et l’hémoperfusion se sont avérées efficaces.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AG01

Mécanisme d’action

Les études pharmacologiques animales sur diverses formes expérimentales d’épilepsies (généralisées et focales) ont montré que le valproate de sodium possède des propriétés anti-convulsivantes dans toutes les formes.

Cela s’applique également à l’être humain, où l’activité antiépileptique a été mise en évidence dans des formes d’épilepsie très diverses. VALPROAT CHRONO DESITIN agit vraisemblablement en renforçant l’activité GABAergique qui empêche, ou limite, la diffusion des décharges.

Pharmacodynamique

Dans certaines études, le valproate de sodium a montré in vitro un effet stimulateur sur la réplication du virus VIH-1. Mais cet effet est modeste et non reproductible sur l’ensemble des études. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n’est pas connue. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération en évaluant la charge virale que l’on mesure.

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de VALPROAT CHRONO DESITIN est proche de 100 %.

Dans le plasma, le valproate de sodium se trouve sous forme d’acide valproïque. L’absorption de la forme Chrono à libération prolongée suit immédiatement la prise de manière régulière et prolongée. Il en résulte l’absence de pics plasmatiques et un maintien prolongé des concentrations thérapeutiques d’acide valproïque.

Distribution

Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.

L’acide valproïque se lie aux protéines, principalement à l’albumine. Cette liaison est saturable et dose-dépendante.

Pour un taux plasmatique total compris entre 40 et 100 mg/l, la part de fraction libre d’acide valproïque se situe généralement entre 6 et 15 %.

La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10 %).

L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10 %).

Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»)

Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l’homme:

Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l’homme.

La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été évaluée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.

L’administration de VALPROAT CHRONO DESITIN à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale).

Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par VALPROAT CHRONO DESITIN, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ trois à quatre jours, voire plus dans quelques cas.

Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d’acide valproïque (278 à 694 μmol/l).

Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se maintenant en permanence au-delà de 150 mg/l (1040 μmol/l) permettent une diminution de la dose journalière.

Métabolisme

Le catabolisme du valproate de sodium est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété indique l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du cytochrome P₄₅₀.

Élimination

En administration chronique, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est chez l’adulte en moyenne de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par 24 heures. Chez les enfants de moins de dix ans, la clairance systémique varie en fonction de l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible immédiatement après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50 % à celle de l’adulte. À partir de l’âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.

L’excrétion de l’acide valproïque est essentiellement rénale, en faible partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est diminuée. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproïque qui en résulte et de diminuer la posologie en conséquence.

Patients âgés: des écarts des paramètres pharmacocinétiques ont été observés, mais ils sont peu significatifs; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).

Données précliniques

Génotoxicité

Le valproate ne s’est pas montré génotoxique au cours d’études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d’Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n’a pas induit d’activité réparatrice de l’ADN dans la culture primaire d’hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d’effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.

Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l’échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l’ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d’une augmentation de la fréquence des ECS n’est pas connue.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate de respectivement 80 et 160 mg/kg/jour environ (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l’humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l’étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Développement embryo-fœtal et post-natal

Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.

Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2^e et 3^e générations, bien que moins prononcés chez la 3^e génération, à la suite d’une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

Fertilité

Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence / atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (DSENO) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et de 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes.

Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductrice des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes de reproduction mâles n’a été observé aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observée uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le valproate de sodium est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des faux positifs au test des cétones.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Les comprimés retard VALPROAT CHRONO DESITIN doivent être conservés dans l’emballage d’origine à température ambiante (15-25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Les comprimés retard VALPROAT CHRONO DESITIN sont à prendre avec un demi-verre d’eau du robinet, du lait ou avec une autre boisson non alcoolisée (voir aussi «Instructions posologiques particulières», à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Numéro d’autorisation

57969 (Swissmedic).

Présentation

Valproat Chrono Desitin Comprimés à libération prolongée avec rainure de rupture (sécables)

à 300 mg: 100 [B]

Valproat Chrono Desitin Comprimés à libération prolongée avec rainure de rupture (sécables)

à 500 mg: 60 [B]

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Novembre 2024